Diversitatea chimică fără precedent, pusă la dispoziție de spațiile combinatorii de fabricare la cerere, îngreunează selecția.
Vastitatea universului chimic
Spațiile combinatorii moderne de fabricație la cerere au atins acum scara de trilioane de compuși, oferind o diversitate chimică fără precedent. xREAL Space al celor de la Enamine, de exemplu, pune la dispoziție peste cinci trilioane.
Asemenea biblioteci sunt puncte de plecare excelente pentru proiectele de descoperire a medicamentelor, oferind:
- diversitate chimică,
- acces facil la molecule noi, asemănătoare medicamentelor.
Totuși, cu cât oferta este mai amplă, cu atât selecția devine mai dificilă
Cum poate fi restrâns numărul moleculelor-candidate la câteva care ar merita comandate și testate?
Designul terapeutic generativ BIOVIA
Designul terapeutic generativ BIOVIA facilitează navigarea în spațiile combinatorii moderne de fabricație. Cum? Prin evoluția moleculelor către obiectivele proiectului.
Totodată, BIOVIA se asigură că moleculele rămân practice pentru sintetizare și ordonare.
Biovia GDT
BIOVIA Generative Therapeutics Design (GTD) dezvoltă moleculele potrivite pentru obiectivele dvs., restricționând căutarea la compușii pe care biblioteca îi poate oferi efectiv.
Abordarea standard: Analizați elementele constitutive, nu biblioteca
Andocarea sau modelarea QSAR a fiecărui compus, dintr-un spațiu chimic de trilioane de membri, în raport cu o țintă, este practic imposibilă.
Andocarea a zece miliarde de compuși la o rată tipică ar dura peste 3.000 de ani CPU. În paralel, evaluarea unei fracțiuni semnificative dintre ei, chiar și cu ML scoring, rămâne costisitoare și consumatoare de timp.
În practică, potențialii clienți trebuie identificați în câteva ore pentru a permite cicluri de testare și învățare.
Pentru a aborda provocarea, mulți specialiști au dezvoltat metode care exploatează natura modulară a unor asemenea biblioteci într-un mod particular.
Abordările ierarhice
În loc să testeze virtual o întreagă bibliotecă de produse asamblate, unele dintre metodele existente examinează mai întâi blocurile de construcție individuale.
Abordările ierarhice identifică ce combinații obțin, în mod izolat, cel mai bun scor în raport cu ținta.
Combinațiile vizează structura chimică de bază și un fragment reactiv de bloc de construcție, care reprezintă contribuția sa la produsul final.
Ulterior, abordările ierarhice enumeră și acoperă doar subsetul de molecule complete, derivate din perechile promițătoare. De exemplu, V-SYNTHES poate identifica candidați în timp ce acoperă mai puțin de 0,1% din biblioteca totală.
Dezavantajele abordărilor ierarhice
Deși asemenea metode sunt logice și utile, există o cheltuială computațională semnificativă asociată cu ele. Motivul? Spațiile includ milioane de fragmente reactive și trilioane de structuri chimice.
În plus, metodele de tip „building-bloc-first” sunt legate frecvent de o singură funcție de notare. Acest lucru face dificilă optimizarea simultană pentru proprietăți agregate, cum ar fi selectivitatea și profilul ADMET.
Abordarea BIOVIA: Evoluția către bibliotecă
Designul terapeutic generativ (GTD) BIOVIA adoptă o abordare diferită.
În loc să caute potriviri în cadrul bibliotecii aproximate prin elemente constitutive, GTD evoluează moleculele către un Profil de Produs Țintă (TPP) definit, cu îndrumare de la un set de modele predictive.
Inovația cheie pentru direcționarea bibliotecilor combinatoriale este un model dedicat, care prezice dacă o anumită moleculă este probabil să fie membru al bibliotecii specifice de interes.
Procesul implică doi pași independenți, deci modulari și reutilizabili.
Pasul 1 — Construiți un model de membru al bibliotecii
Un model de învățare automată este antrenat să distingă moleculele care aparțin bibliotecii combinatoriale țintă de cele care nu aparțin.
Astfel de biblioteci sunt generate printr-un set finit de operații chimice, pe o colecție relativ mică de elemente constitutive. Prin urmare, e o problemă cu un grad ridicat de învățare. Aici, modelele structurale care definesc apartenența la bibliotecă sunt consistente și ușor de gestionat.
Rezultatul constituie un clasificator fiabil care, dată fiind orice structură candidată, returnează o probabilitate relativă de apartenență la bibliotecă (Figura 1).
Versiunea din 2026 a GTD include modele pentru spații chimice de la principalii furnizori de molecule fabricate la cerere, cum ar fi CHEMRIYA, Enamine și WuXi.
În plus, un model combinat „Vendor” permite apartenența probabilă la oricare dintre colecții drept criteriu satisfăcător pentru selectarea unui TPP.
Pasul 2 — Integrarea modelului într-un TPP cu obiective multiple
La selectarea unui TPP dorit, modelul de apartenență la bibliotecă este adăugat alături de:
- constrângerile structurii chimice,
- obiectivele țintă, anti-țintă și ADMET.
Suplimentar, o funcție dezirabilă este configurată pentru scor.
Candidații despre care se preconizează că se află în afara bibliotecii sunt penalizați în timpul căutării evolutive. Generatorul de structuri din afara bibliotecii/bibliotecilor selectate e îndepărtat, fără a fi nevoie să se enumere un subset specific.
Avantajele strategiei GDT
Strategia „building-block-first” caută în interiorul spațiului existent al bibliotecii. Întrebarea de la care pornește este: Care dintre molecule va obține cel mai bun scor?
Strategia GTD, în schimb, generează molecule ghidate către bibliotecă. Întrebarea sa de referință este: Ce moleculă satisface cel mai bine obiectivele și poate fi cumpărată efectiv?”.
GTD evaluează moleculele în raport cu obiectivele. De asemenea, realizează optimizarea multi-parametru.
Deoarece modelul de apartenență la bibliotecă necesită doar un eșantion reprezentativ de membri ai bibliotecii pentru antrenament, același flux de lucru se aplică și bibliotecilor combinatoriale interne sau proprietare, oferind echipelor de descoperire a medicamentelor o modalitate puternică de a-și exploata eficient propriile active chimice.
GTD prioritizează rapid o serie de candidați care pot fi comandați direct de la un furnizor, cu cheltuieli de calcul minime.
În loc să caute exhaustiv ace într-un car cu trilioane de molecule, GTD îi îndrumă eficient pe utilizatori spre ceea ce au nevoie, luând în considerare toate constrângerile și cerințele lor.
Rezultatele strategiei GDT:
- reducerea timpului și costurilor asociate căutării,
- generarea de molecule de testat,
- creșterea probabilității de succes în proiectele de descoperire a medicamentelor.
V-ar mai putea interesa și articolul dedicat industriei farmaceutice și gemenilor virtuali sau cel despre BIOVIA și premiile Nobel.
Dacă vă sunt utile articolele noastre, nu ezitați să vă abonați la newsletter.